Medicamentos para TDAH: como cada um age, formulações e tempo de efeito

1. Visão geral: estimulantes e não estimulantes

Os medicamentos para TDAH se dividem em duas classes. Os estimulantes (metilfenidato e anfetaminas) aumentam de forma rápida a disponibilidade de dopamina e noradrenalina na sinapse e têm o maior tamanho de efeito. Os não estimulantes (atomoxetina e clonidina) agem por vias diferentes, com efeito menor e mais gradual, e são úteis quando os estimulantes não são bem tolerados, quando há comorbidades específicas ou como complemento.

A maior metanálise em rede sobre o tema, com 133 ensaios clínicos, comparou eficácia e tolerabilidade de todas essas opções. Considerando os dois critérios juntos, o metilfenidato foi apontado como primeira escolha em crianças e adolescentes, e as anfetaminas, como primeira escolha em adultos ^[1]. Isso orienta a decisão inicial, mas a resposta individual varia, e é comum trocar de classe ou de formulação até encontrar o melhor ajuste ^[12,13].

2. Como agem na sinapse

Para entender as diferenças entre os fármacos, vale olhar a sinapse. O neurônio pré-sináptico libera dopamina (DA) e noradrenalina (NE) na fenda; esses neurotransmissores ativam receptores no neurônio seguinte e depois são recolhidos de volta por transportadores de recaptação, o DAT e o NET. Quanto mais tempo o neurotransmissor permanece na fenda, mais forte e mais duradoura é a sinalização ^[2,7].

3. Metilfenidato: Ritalina, Ritalina LA e Concerta

O metilfenidato é o medicamento mais estudado para TDAH. Ele se liga aos transportadores DAT e NET e impede a recaptação, aumentando a dopamina e a noradrenalina disponíveis, sobretudo no córtex pré-frontal e no estriado. Diferentemente da anfetamina, ele não força a liberação do neurotransmissor: apenas mantém na fenda o que o neurônio já liberou ^[2,7].

A molécula tem meia-vida curta, de 2 a 3 horas, e o efeito clínico de uma dose de liberação imediata dura 3 a 4 horas. Foi para resolver esse problema que surgiram as formulações de liberação prolongada. A substância é a mesma; o que muda é a engenharia do comprimido ou da cápsula, e com ela o perfil de concentração ao longo do dia^[4].

Ritalina (liberação imediata)

Início do efeito

20 a 40 minutos

Duração

3 a 4 horas

Pico

1 a 2 horas

Dose nos estudos

dose diária total em geral entre 0,5 e 1,2 mg/kg, dividida em 2 a 3 tomadas e ajustada pela resposta

É a forma mais flexível. Permite ajustar dose e horário com precisão e cobrir só os períodos necessários. Em contrapartida, exige lembrar de várias tomadas, e o intervalo entre uma dose e outra pode produzir um vale de sintomas ao longo do dia.

Ritalina LA (cápsula SODAS, liberação bimodal)

Tecnologia

SODAS: esferas dentro de uma cápsula, metade de liberação imediata e metade com revestimento de liberação retardada

Perfil

dois picos, o primeiro em 1 a 2 h e o segundo cerca de 4 h depois

Duração

cerca de 8 horas

Dose nos estudos

1 tomada pela manhã, com dose diária total equivalente à que a pessoa usaria em liberação imediata

O SODAS (Spheroidal Oral Drug Absorption System) imita duas doses de Ritalina tomadas com 4 horas de intervalo, sem a segunda tomada. A cápsula pode ser aberta e as esferas espalhadas sobre um alimento pastoso, desde que não sejam mastigadas, o que é útil para quem tem dificuldade de engolir ^[4].

Concerta (comprimido OROS, liberação ascendente)

Tecnologia

OROS: bomba osmótica com revestimento de liberação imediata (cerca de 22% da dose) e núcleo de liberação gradual (78%)

Perfil

subida inicial na primeira hora e depois concentração crescente até 6 a 8 h

Duração

10 a 12 horas

Dose nos estudos

1 tomada pela manhã, engolido inteiro; em adultos, ensaios com 18 a 72 mg/dia mostraram resposta crescente com a dose

O OROS (Osmotic Release Oral System) foi desenhado a partir de uma observação clínica: quando o metilfenidato é liberado em ritmo constante, o efeito tende a diminuir no fim do dia, um fenômeno chamado tolerância aguda. A solução foi liberar a dose em ritmo crescente, para compensar. O comprimido tem uma membrana semipermeável que deixa a água entrar; um compartimento de polímero incha e empurra as camadas de fármaco por um orifício feito a laser^[5]. A casca vazia é eliminada intacta nas fezes, o que não indica falha de absorção. Em adultos, um ensaio com doses fixas de 18, 36 e 72 mg/dia mostrou eficácia proporcional à dose^[15]. Por isso mesmo, o Concerta não deve ser usado em pessoas com estreitamentos importantes do trato digestivo.

Efeitos adversos e cuidados

Os efeitos adversos mais comuns do metilfenidato são redução de apetite, dificuldade para dormir quando a dose é tomada tarde, dor de cabeça, boca seca e leve aumento de frequência cardíaca e pressão arterial. Em geral são dose-dependentes e melhoram com ajuste de dose ou horário ^[1,12]. O médico monitora peso, pressão, frequência cardíaca, sono e humor, e investiga história cardíaca pessoal e familiar antes de iniciar.

4. Lisdexanfetamina (Venvanse)

A lisdexanfetamina é um pró-fármaco: a d-anfetamina vem ligada ao aminoácido lisina e, nessa forma, é inativa. Depois de absorvida no intestino, a molécula é quebrada por enzimas presentes nos glóbulos vermelhos, liberando a d-anfetamina de forma gradual. Como a conversão acontece no sangue, e não no estômago, o perfil é previsível, pouco afetado por alimentos e o mesmo por qualquer via de administração, o que reduz o potencial de abuso por via nasal ou injetável ^[6].

A d-anfetamina age de modo diferente do metilfenidato. Além de bloquear a recaptação, ela entra no terminal pré-sináptico pelos transportadores, desloca a dopamina e a noradrenalina das vesículas (por ação sobre o VMAT2) e inverte o sentido do DAT e do NET, promovendo liberação ativa do neurotransmissor para a fenda^[2,3].

Início do efeito

1,5 a 2 horas

Duração

até 13 horas em adultos

Pico da d-anfetamina

cerca de 3,5 a 4 horas

Dose nos estudos

1 tomada pela manhã; nos ensaios em adultos, 30 a 70 mg/dia, com resposta superior ao placebo em todas as doses

No ensaio pivotal em adultos, doses de 30, 50 e 70 mg/dia foram superiores ao placebo, com efeito já na primeira semana^[14]. Na metanálise em rede, as anfetaminas tiveram o maior tamanho de efeito entre todos os medicamentos, com boa tolerabilidade em adultos ^[1]. Os efeitos adversos são semelhantes aos do metilfenidato: redução de apetite, insônia, boca seca, irritabilidade no fim do efeito, aumento discreto de pressão e frequência cardíaca. A duração longa ajuda a cobrir o fim da tarde e o início da noite, mas exige atenção ao horário da tomada para não prejudicar o sono.

5. Atomoxetina (Atentah)

A atomoxetina é um inibidor seletivo da recaptação de noradrenalina: bloqueia o NET e praticamente não age sobre o DAT no estriado. No córtex pré-frontal, porém, a dopamina é recaptada principalmente pelo NET, porque essa região tem poucos transportadores de dopamina. O resultado é que a atomoxetina aumenta noradrenalina e dopamina no córtex pré-frontal, sem elevar a dopamina nos circuitos de recompensa do estriado. Isso explica por que ela melhora atenção e controle sem efeito estimulante e sem potencial de abuso ^[8].

Início do efeito

gradual: 2 a 4 semanas para os primeiros sinais, até 6 semanas para o efeito pleno

Duração

cobertura contínua de 24 horas, sem picos e vales

Dose nos estudos

por peso: início em torno de 0,5 mg/kg/dia e dose-alvo de 1,2 mg/kg/dia; doses maiores não acrescentaram benefício nos ensaios

O estudo de dose-resposta que definiu essa faixa mostrou que doses em torno de 1,2 mg/kg/dia produzem o melhor equilíbrio entre eficácia e tolerabilidade ^[9]. A meia-vida depende do metabolismo pela enzima CYP2D6: cerca de 5 horas na maioria das pessoas e mais de 20 horas nos metabolizadores lentos, que tendem a ter mais efeitos adversos com a mesma dose.

Quando costuma ser preferida

• quando os estimulantes não foram tolerados ou não funcionaram
• quando há ansiedade importante ou tiques, que os estimulantes podem piorar em algumas pessoas
• quando há histórico de uso problemático de substâncias ou risco de desvio do medicamento
• quando a pessoa prefere não usar um estimulante ou precisa de cobertura contínua, incluindo início da manhã e noite

Os efeitos adversos mais frequentes são náusea, redução de apetite, sonolência ou insônia, tontura e aumento discreto de pressão e frequência cardíaca; em adultos, também disfunção sexual. Há alerta regulatório para monitorar ideação suicida em crianças e adolescentes nas primeiras semanas, e relatos raros de lesão hepática, que justificam atenção a icterícia ou dor abdominal persistente ^[1,12].

6. Clonidina

A clonidina é um agonista α2-adrenérgico, originalmente usado como anti-hipertensivo. No córtex pré-frontal, a ativação de receptores α2A pós-sinápticos fortalece a conectividade das redes que sustentam a memória de trabalho e o controle de impulsos, reproduzindo parte do efeito da noradrenalina sobre esses neurônios ^[10]. Por atuar também em receptores α2B e α2C e em neurônios do tronco encefálico, ela reduz a atividade simpática, o que explica a sedação e a queda de pressão.

A eficácia no TDAH foi demonstrada em ensaios clínicos com uma formulação de liberação prolongada, isolada ou associada a estimulante ^[11]. No Brasil, o uso no TDAH é feito fora da indicação em bula, com base nessa evidência e em diretrizes que a listam entre as opções de segunda linha ^[12].

Início do efeito

30 a 60 minutos (sedação) ; efeito sobre os sintomas em 1 a 2 semanas

Duração

6 a 10 horas por dose; meia-vida de 12 a 16 horas

Dose nos estudos

0,1 a 0,4 mg/dia nos ensaios clínicos, com início baixo, aumento gradual e dose fracionada ao longo do dia

Para que costuma ser usada

• hiperatividade, impulsividade e agressividade, sobretudo em crianças e adolescentes
• tiques ou síndrome de Tourette associados ao TDAH
• insônia causada pelo estimulante, quando tomada à noite
• como complemento ao estimulante, para cobrir o fim do dia ou reduzir a dose necessária dele

Os efeitos adversos principais são sonolência, boca seca, tontura, hipotensão e bradicardia. Um cuidado é essencial: a clonidina não deve ser interrompida de forma abrupta, porque a retirada súbita pode causar rebote de pressão arterial e taquicardia. A redução é feita gradualmente, sob orientação médica.

7. Tabela comparativa

Tempos aproximados, baseados nas bulas e na literatura citada; variam com dose, alimentação, metabolismo e idade.

8. Como o médico escolhe e acompanha

A escolha parte da evidência de eficácia, mas é ajustada pelo perfil da pessoa: idade, horas do dia em que os sintomas mais atrapalham, comorbidades (ansiedade, tiques, uso de substâncias, problemas cardíacos), sono, apetite, rotina, custo e preferência. O tratamento começa com dose baixa, sobe em etapas e é reavaliado a cada retorno, combinando o relato da pessoa, o de familiares ou da escola e, quando útil, escalas de sintomas ^[12,13].

A medicação é uma parte do tratamento, quase sempre a de maior impacto sobre os sintomas centrais, mas raramente a única. A psicoeducação, as estratégias de organização, o cuidado com o sono e a psicoterapia, quando indicada, atuam sobre o que o medicamento não alcança. Para entender por que esses fármacos funcionam, veja a página sobre a fisiopatologia do TDAH.

Conteúdo informativo, elaborado a partir das bulas e da literatura citada. Não substitui avaliação médica individual nem a prescrição.